癌癥（Cancer) 或稱作惡性腫瘤（Malignant tumor），讀癌源自身體某個部位有細胞不正常的癥的治療增生。 腫瘤形成之后，免疫可能從原本部位向周圍組織擴張，癌癥藉由淋巴和血管，晚期轉移到身體的可治其他部位。圖片來源│iStock 圖說美化│林洵安
研究人員先對一群健康小鼠注射致癌物質，經過半年多，發現只有少數小鼠罹癌，大部分仍然很健康。 接著，研究人員破壞小鼠的細胞性免疫系統，尤其是 T 細胞免疫，結果約一半的小鼠長出了腫瘤。 結果證實：接觸致癌物的小鼠體內確實出現癌細胞，只是被免疫系統控制住了。數據提供│陶秘華 圖說重制│林洵安
巨噬細胞（APC）吞噬細菌后，可活化Ｔ細胞。數據源│陶秘華 圖說原作│張峰碧 圖說美化│林洵安
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（神秘的地球uux.cn報道）據《研之有物》：從1982年開始，癌癥一直是臺灣十大死因之首。根據“衛生福利部”統計數據顯示，2018年將近5萬人死于癌癥，高達總死亡人口28%。 癌癥如果早期發現，大多能夠有效治療、恢復，當癌癥進入晚期、開始轉移之后，可就兇多吉少。 好消息是，中研院生物醫學科學研究所陶秘華研究員指出，近年來癌癥免疫治療 (cancer immunotherapy) 的進步，可增加癌癥晚期病患的治愈率，跟著「研之有物」 一起來了解！
癌癥晚期為什么棘手？
癌癥 (Cancer) 或稱作惡性腫瘤（Malignant tumor），源自身體某個部位開始有細胞不正常的增生。 腫瘤形成之后，可能從原本部位向周圍組織擴張，藉由淋巴和血管，轉移到身體的其他部位。 大量癌細胞沒有限制地瘋狂生長，破壞重要器官功能，也占據身體大部分的營養，導致病患最終因器官衰竭、營養不良、并發癥而死亡。
所幸，早期癌癥只要被診斷出來，藉由手術切除、輔以局部放射治療，很有機會徹底消滅癌細胞。 但如果癌細胞已經入侵淋巴結、血管并向外擴散，甚至轉移到身體其他部位，不論手術、化學療法、標靶治療，療效皆有限。
“約有90%癌癥病人死于轉移癌，而非原位癌。”
治療轉移癌的困難在于，即使手術切除了可見腫瘤，仍可能有少數癌細胞早已轉移到身體其他部位。 根據臨床病例，肺跟肝是轉移癌常發生的區域，但每位病患情況不同，醫生難以判斷癌細胞往哪里跑，只能用化學或是標靶治療，給予病患全身性的藥物，造成身體沉重的負擔。
更嚴重的是，即使當下控制住了，腫瘤仍具有很高的復發風險。 因為癌細胞會突變，對化學治療和標靶治療的藥物產生抗藥性，導致藥物無法繼續控制。 陶秘華舉例：「像原本認為已經治愈的乳癌病患，甚至還有在 25 年后復發的例子。 」
癌癥免疫療法，正可彌補這些傳統療法的不足。 免疫療法是訓練人體自己的免疫系統攻擊癌細胞，當癌細胞突變、變得與正常細胞不同，反而更容易被免疫系統偵測辨識，達到徹底殲滅癌細胞的目標。
事實上，免疫系統與癌細胞的戰役，每天都在你我身上開打！
免疫系統 VS 癌細胞
「每一個人」身上都會出現癌細胞。 人體內細胞不斷復制增加，染色體復制的過程中，基因就可能發生突變，突變的累積會使正常細胞變成癌細胞；另外，人體外的幽門螺旋桿菌、B型肝炎病毒、陽光中的紫外線、食物中的亞硝胺等，也都有機會促進細胞突變。
現代人壽命持續延長，根據內政部統計，國民平均壽命目前已達創新高的 80.4 歲（男性 77.3 歲，女性 83.7 歲），意味著人體細胞有更長時間接觸前述致癌因素，癌細胞出現機率更勝以往。
不過，每個人身上都有癌細胞，卻不是人人都會得癌癥。
“癌癥發生的關鍵，在于人體的免疫系統！”
全球最具名望的科學期刊《自然》（Nature），在 2007 年刊載一篇研究論文，證實了健康生物體內的癌細胞會被免疫系統抑制。 方法是：研究人員先對一群健康小鼠注射致癌物質，經過半年多，發現只有少數小鼠罹癌，大部分仍然很健康。
于是研究人員提問： 這些健康小鼠體內是否也有癌細胞？ 如果有，為什么不發病？ 是因為免疫系統提供的保護嗎？ 如果答案是肯定的，那么破壞小鼠的免疫系統，是否會引發癌癥呢？
他們破壞小鼠的細胞性免疫系統，尤其是 T 細胞免疫，結果約一半的小鼠長出了腫瘤。 「這個實驗證實，接觸致癌物的小鼠體內確實出現癌細胞，只是被免疫系統控制住了。 」陶秘華解釋。
原來當身體出現癌細胞，就會引發免疫系統發動攻擊！ 例如：有一種稱為殺手 T 細胞（Cytotoxic T cell）的免疫細胞，會辨識癌細胞或被病毒感染的細胞，再將含融解酶的顆粒注射到癌細胞，沒多久癌細胞表面出現破洞、逐漸凋亡。
不過，「物競天擇，適者生存」也適用癌細胞。 雖然大多數癌細胞一出現即被殲滅，仍可能有少數躲過免疫細胞追殺、緩慢地增殖，經過數年、甚至十多年的漫長時間，演化出許多抵抗免疫系統的奇招，最終發展成免疫系統再也無法控制生長的腫瘤。 「認真說起來，其實腫瘤的生長歷程也是很艱辛的。 」陶秘華打趣的說。
“簡言之，腫瘤能驅逐、消滅外圍的殺手 T 細胞，同時讓腫瘤內部的免疫細胞失去功能。”
腫瘤可能分泌激素，讓周圍的殺手 T 細胞無法靠近；或是腫瘤特化的血管，除了向外竊取養分之外，還會誘導殺手 T 細胞凋亡。 在腫瘤內部，也存在各種免疫細胞，只是大多數已經「轉性」，不具有攻擊性，有些甚至已「倒戈」，反而當起癌細胞的保鑣。
像免疫系統的巨噬細胞（Macrophage）原本負責活化殺手 T 細胞。 當它吞噬病原體（如細菌或病毒）之后，會變成抗原呈現細胞（Antigen-presenting cell，簡稱APC），會將病原體的殘骸當作可辨識的抗原（Antigen），激活特定的殺手 T 細胞。 而且下次再遭遇同種病原體，免疫系統就能夠快速反應、有效地處理，這是疫苗保護效果的主要原理。
但在腫瘤內部的巨噬細胞，即使吞下癌細胞，不僅沒辦法活化殺手 T 細胞，反而會讓 T 細胞失去功能，甚至還會反過來守衛腫瘤，就像是被癌細胞招降一樣。
“免疫療法即是破解癌細胞抑制免疫細胞的諸多「招術」后，想辦法讓免疫細胞恢復，繼續擊殺癌細胞！”
免疫檢查點抑制劑：讓腫瘤內的殺手 T 細胞不再失能
前面提到，腫瘤抑制免疫細胞其中一招，是讓殺手 T 細胞失去活性。 說得更清楚一點，癌細胞或被癌細胞馴化的吞噬細胞，用特化的配子 (ligand) 蛋白與殺手 T 細胞表面的「免疫檢查點蛋白」結合，使其失能。 因此，只要投入分別能與之結合的抑制劑，就可以有效阻絕兩者互相接觸，保有殺手 T 細胞的攻擊性，這個方法稱為「免疫檢查點抑制劑」。
看來貌似簡單的概念，實際上卻是癌癥醫學的重大突破。 2018 年的諾貝爾醫學獎，就是頒給發現殺手 T 細胞抗原 4（Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4, CTLA-4）與計劃性死亡蛋白質-1（Programmed cell death protein 1, PD-1）兩種免疫檢查點蛋白的學者。
CTLA-4 被發現、制造出抑制劑后，已于 2011 年獲歐美藥證，能夠有效治療黑色素瘤轉移癌。 陶秘華強調，原本罹患這種癌癥的病人很少能活過一年，但臨床上長期追蹤使用 CTLA-4 抑制劑的1800位病人，發現有20%存活超過十年。
至于 PD-1/PD-L1 抑制劑對何杰金氏淋巴瘤具有87%的治療有效率，對于 DNA 修復蛋白發生突變、容易產生細胞突變的各種轉移癌患者，也有高達五成的治療效果；但對于肺癌、肝癌則是效果中等，只有五分之一。
陶秘華指出，PD-1/PD-L1 抑制劑治療效果的關鍵，包括腫瘤內殺手 T 細胞的數量不足、腫瘤細胞的突變點位太少、或腫瘤細胞不表現 PD-L1 配子等。 目前尚無法確認為什么有些腫瘤殺手 T 細胞數量多、有些比較少。
「不過，至少在治療前，可取病人上述生物指針量當作評估的參考，」陶秘華建議：「因為藥費可不便宜，如果不適合免疫抑制劑療法，建議采用其他療法，以免徒勞無功。 」
免疫細胞治療：先在體外制造大量殺手 Ｔ 細胞，再送進病患體內
另一種免疫療法，并非由病患自己生產殺手 T 細胞，而是將身體原有的分離出來、大量增加后，再注射回病患體內去攻擊腫瘤，稱為「免疫細胞治療」。
目前的主要療法為 CAR-T 細胞。 原理是從病人血液中分離出 T 細胞，再用基因工程將其改造，讓 T 細胞上面出現設計好的嵌合抗原受體（Chimeric antigen receptor , 簡稱 CAR），負責辨識癌細胞「表面抗原」的抗體，以及用來活化 T 細胞的訊息傳遞分子，皆能讓 T 細胞更有能力攻擊腫瘤。
CAR-T 細胞在治療急性 B 淋巴細胞白血病（Acute lymphoblastic leukemia , 簡稱 ALL）時效果非常顯著，對晚期患者有效率達90%以上。 可惜的是，用在其他常見癌癥，例如肺癌，碰到許多困難。 主要是 CAR 的專一性不夠，因為癌細胞與正常細胞只有些微差異，為數眾多且活力充沛的殺手 T 細胞，常會錯誤辨認、攻擊到正常細胞。 臨床試驗上，曾出現正常肺細胞遭受攻擊，導致病人死亡的案例。 CAR-T 細胞的「抗藥性、專一性與治療伴隨的副作用，都是未來要克服的難題。 」陶秘華補充說。
奈米癌癥疫苗：追擊潛藏的癌細胞，降低癌癥復發機率
癌癥發展到晚期，可能會轉移到身體任何部位，即使當下看似痊愈，復發的案例不在少數。 藉由接種奈米癌癥疫苗，有機會降低復發與轉移機率，甚至將癌細胞徹底殲滅。
作法是，將癌癥病人切除的腫瘤一部分移植到小鼠身上，當作日后實驗樣本；一部份用來萃取 DNA 與 RNA，再經次世代基因定序與生物信息算法，找出癌細胞基因突變的片段與抗原性預測；再來用這些信息合成不同的勝肽片段，制造奈米級粒子 ，制成疫苗以訓練該病患免疫細胞，追殺、掃清體內可能躲藏的癌細胞。
值得注意的是，奈米癌癥疫苗跟一般疫苗不一樣，不是預防疾病，而是防止「復發」，所以無法制造大眾通用的疫苗。 以 B 型肝炎疫苗為例，每個人接觸的病毒都一樣，所以疫苗成分也一樣；但以癌癥來說，每個人癌細胞的基因突變不一樣，奈米癌癥疫苗必須等到病患發病后，再為病患量身打造。
前期傳統治療、后期免疫療法
拜免疫治療進步所賜，原本傳統療法很難處理、存活率很差的癌癥晚期病患，如今有機會大幅度降低癌癥復發、轉移。 但由于個人體質差異，不論是哪一種免疫治療，仍無法保證一定有治療效果，還要考慮龐大醫藥費以及可能的副作用。
“因此盡早發現、立即處理，才是對抗癌癥最好、最有效的方式。”
陶秘華指出，免疫療法是提供晚期癌癥的新選擇，但晚期補救遠遠不及早期發現、治療有效。 因此定期健康檢查、腫瘤偵測依然不可少。 「以目前能偵測到的最小腫瘤來說，也已經是數億甚至更多的癌細胞，千萬不可拖延、輕視。 」陶秘華提醒。
最后，還要建議民眾，在看完中研院癌癥相關研究后，有任何關于個人的問題，不論是診斷或是治療，還是必須向醫院請求協助。 「畢竟中研院沒辦法治療癌癥，醫院才行。 」陶秘華小心提醒。
本文轉載自《研之有物》，一個串聯您與中央研究院的科普橋梁。
作者:焦點
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